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產(chǎn)品分類近日,發(fā)表在《科學》雜志上的一項研究中,一項驚人的研究發(fā)現(xiàn)顛覆了數(shù)十年來對機體修復解折疊蛋白質(zhì)機制的認識,其大大擴展了開發(fā)出一些療法來預防與大腦中錯誤折疊蛋白質(zhì)相關(guān)的一些疾病,如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病的機會。 |
一項驚人的研究發(fā)現(xiàn)顛覆了數(shù)十年來對機體修復解折疊蛋白質(zhì)機制的認識,其大大擴展了開發(fā)出一些療法來預防與大腦中錯誤折疊蛋白質(zhì)相關(guān)的一些疾病,如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病的機會。
加州大學伯克利分校分子與細胞生物學系干細胞研究教授、霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員Andrew Dillin說:“這一研究發(fā)現(xiàn)提供了有關(guān)蛋白質(zhì)折疊疾病的另外一種觀點;及追尋它們的一條新途徑。”
Dillin、加州大學伯克利分校的博士后研究人員Nathan A. Baird和Peter M. Douglas,以及他們的同事們將研究結(jié)果發(fā)布在了10月17日的《科學》(Science)雜志上。
細胞付出大量的努力來防止蛋白質(zhì)解折疊,因為作為一種酶或是結(jié)構(gòu)成分,蛋白質(zhì)的活性有賴于正確的形狀和折疊。至少有350種獨立的分子伴侶不斷地巡查細胞,重新折疊錯誤折疊的蛋白質(zhì)。熱是蛋白質(zhì)的主要威脅之一,在煎雞蛋時澄清的白色蛋清會變得不透明證實了這一點,這是因為蛋白質(zhì)解折疊,隨后像意大利面條那樣纏結(jié)。
35年來,研究人員一直都認為像發(fā)燒那樣,當細胞經(jīng)歷熱休克時,它們會生成一種蛋白觸發(fā)一連串事件,讓更多的伴侶蛋白上場重新折疊有可能殺死細胞的解折疊蛋白。這一稱作為熱休克因子1(HSF-1)的蛋白質(zhì)是通過結(jié)合到350多個伴侶蛋白基因的上游啟動子上,上調(diào)基因的活性,啟動伴侶蛋白*做到這一點的。這些伴侶蛋白zui初被稱作為“熱休克蛋白”。
給動物注入HSF-1證實不僅可以提高它們對熱應(yīng)激的耐受,還能夠延長壽命。
因為錯誤折疊蛋白質(zhì)累積與衰老和阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病和亨廷頓氏病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)聯(lián),科學家們一直在尋找一些方法來人為地增高HSF-1,以減少zui終殺死腦細胞的蛋白質(zhì)斑塊和纏結(jié)。到目前為止,盡管這樣的增強劑延長了包括小鼠在內(nèi)一些實驗動物的壽命,但卻大大增加了癌癥的發(fā)病率。
Dillin研究小組在線蟲實驗中發(fā)現(xiàn),HSF-1不只是觸發(fā)釋放了伴侶蛋白。它還具有一個同等重要的功能就是穩(wěn)定細胞的細胞骨架——將基本材料運送到細胞各處的高速公路。
“我們認為,應(yīng)該尋找一些途徑來使肌動蛋白(actin)細胞骨架變得更好,而不是生成更多的HSF-1來阻止亨廷頓氏病一類的疾病。這種策略或許可以避免上調(diào)HSF-1帶來的致癌副作用。
處于戰(zhàn)爭中的細胞
Dillin將細胞經(jīng)歷熱休克比喻為一個國家遭受攻擊。在戰(zhàn)爭中,侵略者首先切斷所有的通訊,如道路、鐵路和橋梁,以阻止醫(yī)生來治療傷員。同樣,熱休克破壞了細胞骨架高速公路,阻止了伴侶蛋白“醫(yī)生”到達患者——錯誤折疊蛋白處。
“我們認為HSF-1不僅引出了更多的伴侶蛋白、更多的醫(yī)生,也確保了道路完好無損,維持一切的功能,確保伴侶蛋白可以到達樣本和受傷的戰(zhàn)士那里,”他說。
尤其是研究人員發(fā)現(xiàn),HSF-1上調(diào)了另一個基因pat-10,其生成的一種蛋白質(zhì)穩(wěn)定了細胞骨架的構(gòu)件actin。
通過提高pat-10的活性,他們能夠治愈改造表達亨廷頓氏病基因的線蟲,也延長了正常線蟲的壽命。
Dillin推測,HSF-1的主要功能實際上是保護actin細胞骨架。他和他的研究小組突變了HSF-1,使得它不再提高伴侶蛋白,由此證實了“只要你使你的細胞骨架能夠更好地運作,在具有正常水平熱休克蛋白的情況下你可以在熱休克中存活下來。”
他指出,研究小組的結(jié)果,即提高伴侶蛋白并非是在熱應(yīng)激下生存的必要條件,與當前的看法如此矛盾對立,以致“我讓我的博士后在三年的時間里都終日苦惱,堅持更多的實驗來排除錯誤”。當Dillin近期將結(jié)果給蛋白質(zhì)折疊研究團體的成員時,他說許多人的*反應(yīng)竟是“這很有道理。”
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